במידה ותוצאות הבדיקות של החולה מראות כי היצרות העורק מהווה סכנה מיידית לחייו של החולה, או במידה והרופא מגיע למסקנה כי הטיפול התרופתי לא יהיה אפקטיבי דיו ללא התערבות נוספת, החולה יופנה להתערבות כירורגית. ישנם מספר סוגי טיפולים ניתוחיים והבחירה בסוג הטיפול הפולשני קשורה קשר הדוק למיקום הטרשת בגוף ולחשיבות העורק החסום. כך למשל מיקום הטרשת בעורקי הצוואר המוליכים דם אל המוח, או בעורקים הפריפריאליים המוליכים דם אל הגפיים, יוביל לביצוע שני ניתוחים שונים בתכלית. במסגרת האפשרויות ניתן למנות ניתוח אנדו-וסקולרי (להלן אנגיופלסטיקה), שבו מוחדר צנתר שתפקידו להרחיב את העורק או לפנות ממנו את החסימה וכך לאפשר לטיפול התרופתי להיות אפקטיבי יותר, ניתוח מעקפים, שבמסגרתו נעקפים אזורי החסימה על ידי השתלת כלי דם חלופיים סביב אזור החסימה, ואנדארטרקטומיה, ניתוח בו העורק נפתח, מנוקה ונתפר מחדש תוך הרחבת קוטרו.
אנגיופלסטיקה (צנתר בלון)
בניתוח אנדו-וסקולרי זה מוחדר צנתר דק בעובי של כ-2 מ"מ, שבראשו בלון אל העורק הראשי בירך או בזרוע ומשם הרופא יגיע אל העורק הפגוע. עם החדרת הצנתר מוזרק חומר ניגוד לגופו של החולה, שבאמצעותו הרופא עוקב בשיקוף רנטגן אחר התקדמות הצנתר בגוף החולה. כאשר הצנתר מגיע למקום ההיצרות, הרופא מנפח את הבלון להרחבת העורק. לאחר הרחבת העורק באמצעות הבלון, הרופא מוציא את האוויר מהבלון ובכך מסתיימת הפרוצדורה, וזרימת הדם דרך העורק המורחב משתפרת. בתוספת הטיפול התרופתי ושינוי אורח החיים עליהם ימליצו הרופאים, יוכל החולה לשוב במהרה לשגרת חיים תקינה. בחלק לא מבוטל של המקרים גמישות העורק נפגעת והסבירות כי העורק יחזור למצבו הקודם היא גבוהה. לכן, בשנים האחרונות הוחל בהתקנה של תומכנים (סטנטים) אצל חולי טרשת העוברים צנתור. התומכנים הם גלילי רשת מתכת, השומרים על העורק במצבו הפתוח ומאפשרים זרימת דם תקינה ללא קשר לכושרו הטבעי של העורק הפגוע. במידה ויש צורך בכך ניתן להתקין יותר מתומכן אחד בצנתור.
הטיפול האנדו-וסקולרי מבוצע בהרדמה מקומית בלבד, ללא צורך באשפוז ממושך, כאשר בדרך כלל החולה ישוחרר לאחר יממה של השגחה בבית החולים. החולה ירגיש הקלה מיידית בסימפטומים של המחלה ותוך כמה ימים הוא יוכל לשוב לפעילות מלאה ושגרתית. ישנם חולים שלא ניתן לבצע בהם צנתורים מסיבות רפואיות אחרות והם ייאלצו לקבל טיפול תרופתי. הטיפול התרופתי מתון יותר מהצנתור ותוצאותיו איטיות יותר, אולם הוא מהווה פתרון טוב עבור חולים כאלה. חולים שעברו צנתור יצטרכו להמשיך בטיפול תרופתי לאחר הצנתור והצנתור אינו מהווה תחליף לטיפול התרופתי. מהירות ההחלמה מהטרשת תלויה בעיקר בחולה, שכן אם יחזור להרגלי התזונה הרעים או לעישון ויתעלם מההנחיות שקיבל, קיימת סבירות גבוהה שימצא את עצמו שוב באותו מצב ואולי אף גרוע מכך.