בעורק האנושי שלוש שכבות – חיצונית (tunica extema), אמצעית (tunica media) ופנימית (tunica intima). מחקרים עדכניים מראים כי הטרשת מתחילה ב"פצע" או "סדק" כלשהו בשכבה הפנימית ביותר של העורק הידועה כשכבה האנדותלית (endothelium). המציאות המצערת היא שאין גורם ספציפי ידוע כלשהו להיווצרות הסדק אולם הגורמים להיווצרות הטרשת סביב הסדק ולהתקדמות התפתחותה ידועים בהחלט. בין הגורמים המובילים להחמרת הטרשת ניתן למצוא לחץ דם גבוה, ערכי כולסטרול LDL (הכולסטרול ה"רע") גבוהים בדם, עישון, הצטברות של הומוציסטאין (חומצת אמינו המיוצרת על ידי הגוף ונחשבת לגורם סיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם ולמחלות נוספות), סוכרת, השמנת יתר, היעדר פעילות גופנית וכן גורמים גנטיים והיסטוריה משפחתית של מחלות לב אצל המטופל.
מרגע שהעורק נפצע, נשלחות למקום הפגוע טסיות דם האחראיות כאמור לעיל על קרישת הדם, בניסיון לרפא את הפצע. יחד עם הטסיות מגיע למקום גם כולסטרול, כאשר אחת ההשערות היא שהגוף שולח את הכולסטרול למקום הפגוע במטרה לסייע לגוף בבניית תאים חדשים, ואלו זקוקים לכולסטרול לבנית דופן התא. בנוסף לאלו מגיעים למקום חומרים נוספים שחוברים לטסיות ולכולסטרול ומתחילים ביצירת רובד הפלאק הקשיח. רובד זה מלווה לא אחת בקרישי דם (clots), שבמידה ואינם מסולקים על ידי המערכת הטבעית של הגוף עלולים לגרום לחסימה מלאה של העורק או לחלופין לנדוד במחזור הדם עד להגעתם למקום אחר בגוף וחסימה של אספקת החמצן לאיבר אליו הגיעו. חסימה של כלי דם פירושה מחסור באספקת חמצן לאיבר שמעבר לחסימה, מה שעשוי לגרור לתוצאות חמורות עבור החולה כמו שבץ מוחי, התקף לב חמור או אפילו מוות.
השאלה מדוע נוצרת טרשת גם בעורקיהם של אנשים המקפידים על תזונה נכונה, פעילות גופנית ואשר נמנעים מעישון (למרות ששכיחותם של אלה באוכלוסיית החולים נמוכה מאד יחסית לכאלה שאינם מקפידים על הרגלים נכונים), מעלה את הסברה כי ישנם גורמים אפשריים נוספים לטרשת, כגון דלקות, אשר אינם בהכרח קשורים להרגלים לקויים. המחקר בנושא זה עדיין נמשך.
